¿Puede la ciencia ser un negocio? : Lecciones de biotecnología

En sus 30 años de vida, la industria biotecnológica ha atraído más de 300 000 millones de dólares en capital. Gran parte de esta inversión se ha basado en la creencia de que la biotecnología podría transformar la atención médica. La promesa original era que esta nueva ciencia, aprovechada para nuevas formas de empresas emprendedoras que estaban profundamente involucradas en el avance de la ciencia básica, produciría una revolución en la farmacoterapia. Sin el estorbo de las tecnologías y organizaciones tradicionales de los gigantes farmacéuticos establecidos, estas empresas ágiles, centradas y basadas en la ciencia derribarían el muro entre la ciencia básica y la aplicada y producirían un tesoro de nuevos medicamentos; los medicamentos generarían enormes beneficios y, por supuesto, los inversores recibirían generosas recompensas.

Hasta ahora, la promesa sigue siendo en gran medida esa. Desde el punto de vista financiero, la biotecnología sigue pareciendo un sector emergente. A pesar del éxito comercial de empresas como Amgen y Genentech y del impresionante crecimiento de los ingresos de la industria en su conjunto, la mayoría de las empresas de biotecnología no obtienen beneficios. Tampoco hay pruebas de que sean significativamente más productivos en la I+D de fármacos que los tan difamados gigantes de la industria farmacéutica.

A pesar del éxito comercial de varias empresas y del impresionante crecimiento de los ingresos de la industria en su conjunto, la mayoría de las empresas de biotecnología no obtienen beneficios.

Este decepcionante desempeño plantea una pregunta: ¿pueden las organizaciones motivadas por la necesidad de obtener beneficios y complacer a los accionistas llevar a cabo con éxito la investigación científica básica como actividad principal? Durante 30 años, se ha debatido intensamente sobre si la invasión empresarial de la ciencia básica —durante mucho tiempo el dominio de las universidades y otras instituciones de investigación sin fines de lucro— limita el acceso a los descubrimientos y frena así el progreso científico. Pero la cuestión de si la ciencia puede ser un negocio rentable se ha ignorado en gran medida.

Como siempre, la perspectiva predominante en la propia industria es que la revolución en la creación de medicamentos tendrá éxito; solo que tardará un poco más de lo previsto. Puede que sea una ilusión. Durante los últimos 20 años, he realizado una amplia investigación sobre las estrategias, la estructura, el rendimiento y la evolución de los sectores biotecnológico y farmacéutico. Aprendí que la «anatomía» del sector biotecnológico —en gran parte tomada de modelos que funcionaban bastante bien en el software, los ordenadores, los semiconductores y sectores similares— tiene defectos fundamentales y, por lo tanto, no puede satisfacer las necesidades tanto de la ciencia básica como de los negocios. A menos que esa anatomía cambie drásticamente, la biotecnología no podrá atraer las inversiones y el talento necesarios para aprovechar su potencial de transformación de la atención médica.

Por «anatomía» me refiero a los participantes directos del sector (empresas emergentes, empresas establecidas, laboratorios sin fines de lucro, universidades, inversores, clientes); a los acuerdos institucionales que conectan a estos actores (mercados de capital, propiedad intelectual y productos); y a las normas que rigen e influyen en el funcionamiento de estos acuerdos institucionales (reglamentos, gobierno corporativo, derechos de propiedad intelectual). Para que la biotecnología tenga pleno éxito, su anatomía debe ayudar a los actores colectivos a sobresalir de tres maneras: gestionar el riesgo y recompensar la asunción de riesgos, integrar las habilidades y capacidades que se encuentran en una serie de disciplinas y funciones y fomentar el conocimiento fundamental a nivel organizativo e industrial.

Las partes de la anatomía de una industria deben apoyarse unas a otras para hacer frente a estos desafíos. En la biotecnología, trabajan con propósitos cruzados. Por ejemplo, la forma en que la industria gestiona y recompensa los riesgos (la forma en que se financian las empresas) entra en conflicto con el largo calendario de I+D necesario para crear nuevos medicamentos. La naturaleza fragmentada de la industria, con decenas de actores pequeños y especializados en disciplinas lejanas, es un modelo potencialmente útil para gestionar y recompensar el riesgo, pero ha creado islas de experiencia que impiden la integración del conocimiento crítico. Y el mercado de propiedad intelectual de la biotecnología, que permite a las empresas individuales asegurar los derechos del conocimiento científico básico, limita el número de científicos que pueden promover ese conocimiento mediante el aprendizaje mediante el ensayo y error.

La forma en que la industria gestiona y recompensa los riesgos —la forma en que se financian las empresas— entra en conflicto con el largo calendario de I+D necesario para crear nuevos medicamentos.

Si bien todo esto suena bastante sombrío, no significa que la industria esté condenada al fracaso. No significa que la ciencia no pueda ser un negocio. Significa que la anatomía de la biotecnología tiene que cambiar, una empresa que tendría un gran impacto no solo en la I+D de los medicamentos y la atención médica, sino también en la investigación científica financiada por las universidades y el gobierno, en otras industrias emergentes que se dedican a la ciencia básica y en la economía de los EE. UU. El propósito de este artículo es proporcionar un marco para una empresa de este tipo y ofrecer algunas ideas sobre las nuevas formas organizativas, acuerdos institucionales y normas que se requerirán.

El experimento biotecnológico

Los negocios basados en la ciencia son un fenómeno relativamente reciente. Por «basada en la ciencia», me refiero a que intenta no solo utilizar la ciencia existente, sino también promover el conocimiento científico y captar el valor del conocimiento que crea. Una parte importante del valor económico de una empresa de este tipo viene determinada, en última instancia, por la calidad de su ciencia.

Antes del surgimiento de la biotecnología, la ciencia y los negocios operaban en gran medida en ámbitos distintos. La investigación para ampliar el conocimiento científico básico era competencia de las universidades, los laboratorios gubernamentales y los institutos sin fines de lucro. Comercializar la ciencia básica (utilizarla para desarrollar productos y servicios y, por lo tanto, captar su valor) era el dominio de las empresas con fines de lucro. Históricamente, un puñado de empresas, como AT&T (la empresa matriz de Bell Labs), IBM, Xerox (la empresa matriz del Centro de Investigación de Palo Alto) y GE, realizaron investigaciones notables, pero fueron la excepción. En general, las empresas no se dedicaban a la ciencia básica y las instituciones científicas no trataban de hacer negocios.

El sector biotecnológico fusionó estos dos dominios y creó un modelo científico-empresarial que la nanotecnología, los materiales avanzados y otras industrias han adoptado. Las empresas con fines de lucro ahora suelen llevar a cabo investigaciones científicas básicas por sí mismas, y las universidades se han convertido en participantes activos en el negocio de la ciencia. Patentan sus descubrimientos; sus oficinas de transferencia de tecnología buscan activamente socios comerciales para licenciar las patentes; y se asocian con capitalistas de riesgo en empresas emergentes para comercializar la ciencia que proviene de los laboratorios académicos.

En muchos casos, la frontera entre una universidad y una empresa de biotecnología es borrosa. Los fundadores de un número importante de firmas biotecnológicas incluyen a los profesores (muchos de ellos científicos de renombre mundial) que inventaron las tecnologías que las empresas emergentes licenciaban en las universidades, a menudo a cambio de una participación accionaria. Estas empresas mantienen con frecuencia sus vínculos con las universidades, trabajan en estrecha colaboración con los profesores y los candidatos posdoctorales en proyectos de investigación y, a veces, utilizan los laboratorios de la universidad. En muchos casos, los científicos fundadores incluso conservan sus puestos de profesor.

El negocio de la ciencia nació en 1976, cuando se creó la primera empresa de biotecnología, Genentech, para aprovechar la tecnología del ADN recombinante, una técnica para diseñar células para producir proteínas humanas. La fundaron Robert Swanson, un joven capitalista de riesgo, y Herbert Boyer, un profesor de la Universidad de California en San Francisco que coinventó la tecnología. Además de demostrar que la biotecnología puede utilizarse para desarrollar fármacos, Genentech creó un modelo de monetización de la propiedad intelectual que ha demostrado ser extraordinariamente poderoso a la hora de configurar la apariencia y el funcionamiento de la industria biotecnológica. Este modelo se compone de tres elementos interrelacionados:

• transferencia de tecnología de las universidades al sector privado mediante la creación de nuevas empresas en lugar de venderlas a las empresas existentes;

• mercados de capital riesgo y renta variable pública que proporcionan financiación en fases críticas y recompensan a los fundadores (inversores, científicos y universidades) por los riesgos que han asumido;

• un mercado de conocimientos en el que las empresas jóvenes proporcionan su propiedad intelectual a empresas establecidas a cambio de financiación.

En 1978, Genentech llegó a un acuerdo con Eli Lilly, una importante empresa farmacéutica. A cambio de los derechos de fabricación y comercialización de la insulina recombinante, Lilly financiaría el desarrollo del producto y pagaría regalías a Genentech por sus ventas. Este acuerdo derribó una de las principales barreras para que nuevas empresas entraran en el negocio farmacéutico: el enorme coste (entre 800 y 1000 millones de dólares actuales) durante el largo tiempo (de diez a 12 años) que generalmente se requiere para desarrollar un medicamento. También fue la primera vez que una empresa farmacéutica subcontrató básicamente un programa de I+D propio a una empresa con fines de lucro. Desde entonces, prácticamente todas las nuevas empresas biotecnológicas han establecido al menos una relación contractual con una empresa farmacéutica o química establecida, y la mayoría ha creado varias.

Este mercado de conocimientos técnicos ha alentado a los capitalistas de riesgo a proporcionar capital inicial a las empresas emergentes. También ha ayudado a las empresas de biotecnología a aprovechar los mercados bursátiles públicos para obtener capital al ofrecer a los inversores una alternativa a los beneficios y los ingresos como indicador del valor. La exitosa oferta pública inicial de Genentech en 1980 demostró que una empresa sin ingresos ni ingresos por productos podía salir a bolsa, lo que hizo que el sector fuera aún más atractivo para los capitalistas de riesgo.

La promesa

El auge de este sistema de monetización de la propiedad intelectual estuvo entrelazado con grandes esperanzas en la biotecnología. Durante la década de 1980 y principios de la década de 1990, el sector pareció ofrecer una solución a la inminente crisis de la productividad de la I+D que amenazaba a las compañías farmacéuticas establecidas. Ante la escasez de posibles fármacos taquilleros en trámite, estas empresas aumentaron drásticamente su gasto en I+D, pero fue en vano. Dado que los nuevos medicamentos no podían compensar a los principales medicamentos que estaban perdiendo la protección de su patente, los analistas financieros cuestionaron la sostenibilidad de los beneficios de la industria. Los defensores de la biotecnología en la comunidad científica y de la banca de inversión creían que sus tecnologías crearían una avalancha de nuevos medicamentos rentables. Argumentaron que las pequeñas empresas biotecnológicas especializadas tenían una ventaja comparativa en la investigación sobre los gigantes farmacéuticos burocráticos e integrados verticalmente; por lo tanto, las grandes farmacéuticas deberían centrarse en el marketing y dejar la I+D innovadora en manos de las empresas biotecnológicas ágiles que estuvieran más cerca de la ciencia. Incluso algunos ejecutivos de las principales compañías farmacéuticas parecían creerlo, como lo demuestra su decisión de buscar alianzas agresivas con firmas biotecnológicas.

Como los productos de la primera ola de empresas biotecnológicas —incluidas Amgen, Biogen Idec, Cetus, Chiron, Genentech y Genzyme— eran proteínas que se encuentran en el cuerpo humano, los científicos, gerentes y banqueros de inversión del sector argumentaron que tendrían una tasa de fracaso mucho menor que los medicamentos convencionales de base química. Cuanto más bajos sean los riesgos tecnológicos, se reducirían los riesgos empresariales. El éxito inicial de unas cuantas hormonas sustitutivas modificadas genéticamente (entre ellas la insulina, la hormona del crecimiento humano y el factor VIII de la coagulación para tratar la hemofilia) pareció validar su punto de vista.

La secuenciación del genoma humano y la invención de las llamadas técnicas de I+D industrializadas reforzaron aún más las predicciones de que la biotecnología generaría terapias innovadoras y enormes ganancias en la productividad de la I+D. El razonamiento era que la enorme cantidad de datos biológicos producidos ayudaría enormemente a identificar las causas precisas de las enfermedades y que técnicas como la química combinatoria (para crear nuevos compuestos), el cribado de alto rendimiento (para analizar el potencial medicinal de los compuestos) y la química computacional (para «diseñar racionalmente» los fármacos para que tengan efectos específicos) aumentarían considerablemente la cantidad y la calidad de los fármacos candidatos. Los días de los enfoques ineficientes, de ensayo y error, basados en la artesanía y de una molécula a la vez para el descubrimiento de fármacos se consideraron contados.

Progreso hasta la fecha

El entusiasmo por estas tecnologías emergentes, el creciente número de empresas emergentes de biotecnología (unas 4000 en tres décadas) y los crecientes ingresos anuales del sector (ahora unos 40 000 millones de dólares) no hicieron más que reforzar este optimismo. Pero si el éxito de la industria se mide por la rentabilidad y el progreso a la hora de revolucionar la I+D para generar una avalancha de fármacos innovadores, surge un panorama preocupante.

En primer lugar, solo una pequeña fracción de las empresas biotecnológicas han sido rentables o han generado flujos de caja positivos, y el sector en su conjunto ha perdido dinero. (Consulte la exposición «Crecimiento sin beneficios para la biotecnología».) De las firmas que han sido rentables, solo unas pocas de las más antiguas, incluidas Amgen, Biogen Idec, Genentech y Genzyme, han generado beneficios sustanciales. Solo Amgen y Genentech han entrado en la liga de las compañías farmacéuticas establecidas. Cabe destacar especialmente que Genentech, tras ser pionera en el sistema de monetización de la propiedad intelectual, tomó un camino diferente: junto con Amgen, Genzyme y algunos otros, se integró verticalmente mediante una fuerte inversión en fabricación y marketing, a la vez que siguió desarrollando capacidades científicas internas. Además, Genentech forjó una relación a largo plazo con Roche, el gigante farmacéutico suizo, que posee el 56% de sus acciones.

Crecimiento sin beneficios para la biotecnología

Los ingresos de las empresas biotecnológicas que cotizan en bolsa han crecido drásticamente, pero sus beneficios se han mantenido cerca de cero. Excluyendo a Amgen, la empresa más

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En segundo lugar, no hay señales de que la biotecnología haya revolucionado la productividad de la I+D farmacéutica, a pesar de muchas afirmaciones en contrario. El coste medio de I+D por nuevo fármaco lanzado por una empresa biotecnológica no difiere significativamente del coste medio por nuevo fármaco lanzado por una importante empresa farmacéutica. (Consulte la exposición «La biotecnología no ha producido ningún avance en la productividad de la I+D».) La I+D industrializada tampoco ha aumentado drásticamente el número de compuestos que llegan a las pruebas clínicas en humanos, y mucho menos al mercado. (Consulte la exposición «La I+D industrializada aún no ha dado resultados para la biotecnología».) No hay pruebas concluyentes de que la productividad excepcional de las empresas biotecnológicas se deba a la complejidad y al riesgo de los proyectos que emprenden.

La biotecnología no ha producido ningún avance en la productividad de la I+D

Como indica el siguiente gráfico, el coste medio de I+D por nuevo fármaco lanzado por las empresas biotecnológicas no difiere significativamente del coste medio por nuevo fármaco

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La I+D industrializada aún no ha dado resultados para la biotecnología

Desde mediados de la década de 1990, se ha utilizado una combinación de genómica, química combinatoria, análisis de alto rendimiento e informática para crear nuevos fármacos e

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Tampoco hay motivos para creer que la productividad de la biotecnología vaya a mejorar con el tiempo. Los optimistas señalan que las empresas biotecnológicas representan un porcentaje creciente de los fármacos en desarrollo clínico. Esto sugiere que debemos esperar que surja un gran número de medicamentos del mercado biotecnológico en el futuro. Pero si bien el gasto de la industria en I+D sigue aumentando sustancialmente, la tasa de abandono de los medicamentos biotecnológicos en desarrollo también ha aumentado con el tiempo. Por lo tanto, es dudoso que la producción biotecnológica por dólar invertido en I+D mejore significativamente.

Por último, y quizás no sea sorprendente, el sector biotecnológico parece estar retirándose de su posición distintiva en el extremo radical y arriesgado del espectro de la I+D. Desde 2001, cuando estalló la burbuja de la genómica, las estrategias de las empresas emergentes y las preferencias de los capitalistas de riesgo han sufrido un cambio notable. En lugar de crear las llamadas empresas que pasen de la molécula al mercado, cuyos ingresos por el primer producto podrían faltar más de una década, los empresarios e inversores han empezado a buscar modelos de menor riesgo y amortización más rápida, como licenciar proyectos y productos existentes de otras empresas y, luego, refinarlos.

Los refinamientos, como las nuevas formulaciones, incluidas las nuevas tecnologías de entrega, son sin duda valiosos. Pueden conducir a importantes mejoras terapéuticas y a ampliar las opciones de tratamiento. Dicho esto, el cambio de estrategia suscita una gran preocupación: si las jóvenes empresas biotecnológicas no se dedican a la ciencia de vanguardia, ¿quién se centrará en los proyectos a largo plazo de mayor riesgo que ofrecen posibles avances médicos?

La gente que se dedica a la biotecnología sostiene desde hace tiempo que el sector florecerá con el tiempo. Algunos siguen diciendo que es solo cuestión de tiempo y dinero. Otros insisten en que la tecnología salvará el día. La genómica, la proteómica, la biología de sistemas y otros avances permitirán identificar candidatos a fármacos prometedores con un alto grado de precisión en las fases más tempranas del proceso de I+D, lo que debería conducir a una reducción drástica de las tasas de fracaso, los tiempos de ciclo y los costes.

Ese optimismo supone que la estructura subyacente del sector es sólida y que las estrategias de los actores tienen sentido. Mi investigación sugiere lo contrario. Esta estructura y estas estrategias no pueden resolver los desafíos empresariales y científicos fundamentales a los que se enfrenta el sector.

Una anatomía defectuosa

Como los seres vivos, las industrias no están «diseñadas» sino que tienen diseños. En los seres vivos, estos diseños se llaman anatomías. La anatomía nos ayuda a entender de qué es capaz una especie determinada y por qué determinadas especies pueden prosperar en algunos entornos pero no en otros. La anatomía explica por qué un guepardo puede correr a 120 km/h y una tortuga no. El ajuste entre la anatomía y el medio ambiente también es importante en la economía.

La anatomía de la industria biotecnológica es bastante similar a la de otros sectores de alta tecnología, como el software y los semiconductores. Implica a empresas emergentes generadas por universidades que se centran en partes específicas de la cadena de valor de la I+D; a un papel para los mercados de capital riesgo y de valores públicos; y a un mercado de conocimientos técnicos. Lo que algunos podrían llamar la anatomía de Silicon Valley ha funcionado de maravilla en estos otros sectores. La anatomía de la biotecnología se basaba en la premisa de que se parecería mucho a ellos. Pero en lo que respecta a la I+D, la biotecnología difiere radicalmente en tres aspectos:

• La incertidumbre profunda y persistente, arraigada en el limitado conocimiento de los sistemas y procesos biológicos humanos, hace que la I+D de fármacos sea muy arriesgada.

• El proceso de I+D de los fármacos no se puede dividir perfectamente en pedazos, lo que significa que las disciplinas implicadas deben funcionar de forma integrada.

• Gran parte del conocimiento de las diversas disciplinas que componen el sector biofarmacéutico es intuitivo o tácito, lo que hace que la tarea de aprovechar el aprendizaje colectivo sea especialmente abrumadora.

Lidiando con una profunda incertidumbre y un riesgo.

La viabilidad básica de las tecnologías no es un problema para la I+D en la mayoría de las industrias, donde el esfuerzo y los recursos se destinan principalmente a desarrollar conceptos que ya se sabe que son técnicamente factibles. Los diseñadores de automóviles pueden tener problemas de ingeniería relacionados con las distintas piezas de un vehículo y preocuparse por si el diseño se puede fabricar y si los clientes comprarán el vehículo. Pero pueden estar prácticamente seguros de que, al final del proceso, el vehículo funcionará. Incluso en las industrias de alta tecnología, como los semiconductores, los ordenadores de alto rendimiento y los aviones, suele quedar bastante claro qué proyectos comerciales de I+D son factibles desde el punto de vista científico y cuáles no.

Este no es el caso de la I+D de fármacos. Solo se puede determinar si un fármaco candidato es seguro y eficaz mediante un largo proceso de ensayo y error. A pesar de los extraordinarios avances en la genética y la biología molecular en las últimas décadas, a los científicos todavía les resulta extremadamente difícil predecir cómo funcionará una molécula nueva en particular en los seres humanos. Incluso hoy en día, pueden suponer que el resultado más probable de un proyecto, tras años de esfuerzo, será el fracaso. Históricamente, solo uno de los aproximadamente 6000 compuestos sintetizados ha llegado al mercado y solo entre el 10 y el 20% de los fármacos candidatos que comienzan los ensayos clínicos han sido aprobados finalmente para su venta comercial.

Los avances en la ciencia básica podrían, eventualmente, mejorar estas probabilidades. Pero hasta ahora (y contrariamente a lo esperado), la biotecnología ha aumentado la incertidumbre en la I+D de los fármacos. Aunque el número de objetivos (posibles causas de enfermedades), armas (terapias) con las que atacarlos y enfoques novedosos para identificar nuevas causas y curas potenciales se ha disparado, el conocimiento sobre muchas de estas opciones sigue siendo superficial, lo que obliga a los científicos a realizar más ensayo y error, no menos. Así que, aunque los avances biotecnológicos pueden reducir eventualmente los riesgos técnicos en la I+D, hasta la fecha han tenido el efecto contrario.

La incertidumbre profunda y persistente se traduce en riesgos altos a largo plazo. A primera vista, el sistema biotecnológico para monetizar la propiedad intelectual parece haber funcionado bastante bien en la gestión de esos riesgos. La rápida formación de nuevas firmas ha dado lugar a una plétora de experimentos. El atractivo de la propiedad accionaria ha alentado a los empresarios científicos a asumir los riesgos inherentes a la creación de nuevas empresas. Y los capitalistas de riesgo han tenido los medios para gestionar los riesgos iniciales y diversificarlos mediante la creación de carteras de empresas. Sin embargo, un análisis más detallado sugiere que los defectos ocultos del sistema han impedido el rendimiento empresarial general del sector.

Los capitalistas de riesgo tienen un horizonte temporal de unos tres años para una inversión en particular, ni cerca de los diez o 12 años que la mayoría de las empresas tardan en sacar su primer medicamento al mercado. Además, como tienen que distribuir sus riesgos, ni siquiera los fondos más importantes pueden darse el lujo de invertir una enorme suma en una sola startup. Según datos de la Asociación Nacional de Capital Riesgo sobre políticas de inversión en fondos, la inversión media en una empresa biotecnológica es de unos 3 millones de dólares. El máximo promedio es de 20 millones de dólares, mucho menos que los 800 a 1000 millones de dólares que normalmente se necesitan para desarrollar un fármaco exitoso.

Las empresas de biotecnología confían en el capital público y en las alianzas estratégicas para cerrar la brecha. Sin embargo, estas soluciones crean otros problemas.

Los mercados bursátiles públicos no están diseñados para hacer frente a los desafíos de las empresas que se dedican únicamente a la I+D, que constituyen la mayor parte del sector biotecnológico. Estas empresas no pueden valorarse en función de sus beneficios; la mayoría de ellas no tienen ninguno. Su valor depende casi exclusivamente de sus proyectos de I+D en curso. Pero intentar valorarlos sobre la base de proyectos que se enfrentan a años de gran incertidumbre técnica y comercial es casi imposible. La información es simplemente inadecuada. No existen normas claras de divulgación y valoración para los activos intangibles en general y para los proyectos de I+D en particular. Los principios de contabilidad generalmente aceptados (US GAAP) no suelen exigir que las empresas divulguen sus proyectos de I+D y, aunque las firmas biotecnológicas y farmacéuticas deben divulgar información sobre el estado de sus proyectos de desarrollo, los requisitos son vagos. Por ejemplo, las empresas tienen poder discrecional sobre la cantidad de detalles que proporcionan sobre los posibles usos terapéuticos de un producto determinado, los resultados y el progreso de los ensayos clínicos y los planes de desarrollo futuros. Sin la información adecuada, incluso las técnicas de valoración más sofisticadas, como las opciones reales y la simulación de Montecarlo, son de uso limitado.

El otro desafío para los inversores es interpretar los resultados de los ensayos clínicos anunciados públicamente. Las empresas pueden interpretar estos resultados, y de hecho lo hacen, de diferentes maneras. Incluso si los interpretan de manera similar, pueden tomar diferentes decisiones sobre si pasan a la siguiente fase, en función de sus diferentes apetitos de riesgo.

Los inversores públicos han acudido al mercado en busca de conocimientos para cubrir este vacío de información. Con sus años de experiencia y sus ejércitos de científicos, las grandes compañías farmacéuticas que han llegado a acuerdos con empresas biotecnológicas seguramente tienen los conocimientos necesarios para evaluar las perspectivas técnicas y comerciales de los proyectos. Así que la voluntad de Merck, Novartis o Eli Lilly de invertir en el proyecto de una empresa de biotecnología debería indicar que sus perspectivas son buenas, ¿verdad? No necesariamente. Las compañías farmacéuticas suelen establecer alianzas precisamente en aquellas áreas en las que carecen de experiencia. Además, en muchos casos han gastado generosamente en alianzas y han cosechado poco a cambio, o han dejado de licenciar medicamentos en fase inicial que, con el tiempo, se convirtieron en éxitos de taquilla.

Otra prueba de que el sistema de monetización de la propiedad intelectual es defectuoso es que, en general, la rentabilidad a largo plazo de las inversiones en biotecnología no ha estado a la altura de los importantes riesgos. Si bien los fondos de capital riesgo han disfrutado de algunos años estelares y las acciones biotecnológicas individuales han tenido un desempeño espectacular, la rentabilidad media en general ha sido decepcionante en relación con los riesgos. De 1986 a 2002, los fondos de capital riesgo generaron una tasa de rentabilidad interna media anual del 16,6%. Y un análisis realizado por Burrill, un banco comercial con sede en San Francisco, reveló que un inversor que hubiera comprado las 340 OPI biotecnológicas entre 1979 y 2000 y las conservara hasta enero de 2001 (o hasta que se adquiriera una empresa) habría obtenido una rentabilidad anual media del 15%.

Todo esto puede explicar por qué las empresas emergentes de biotecnología parecen estar retirándose de los proyectos más riesgosos. Aunque es difícil saberlo de manera concluyente, hay indicios de que los inversores son cada vez más cautelosos.

Integrar diversas disciplinas.

Gracias en gran medida al surgimiento de la industria biotecnológica, el conjunto de herramientas de la I+D de fármacos se ha hecho mucho mayor y más diverso. A mediados de la década de 1970, estaba dominado por una sola disciplina: la química medicinal. Hoy en día incluye la biología molecular, la biología celular, la genética, la bioinformática, la química computacional, la química de las proteínas, la química combinatoria, la ingeniería genética, el cribado de alto rendimiento y muchos otros. Estas nuevas herramientas están abriendo nuevas oportunidades, pero cada una arroja luz sobre una sola pieza de un rompecabezas muy complejo. Descubrir y desarrollar fármacos de forma eficaz requiere que todas las piezas se unan. Por lo tanto, la integración en diversos dominios científicos, técnicos y funcionales es más importante que nunca si se quiere hacer realidad la promesa científica de la biotecnología.

El desafío de la integración no es exclusivo de los medicamentos. Prácticamente toda la I+D implica resolver varios tipos de problemas. No solo hay que resolver los muchos problemas, sino que, en última instancia, las soluciones deben funcionar juntas en su conjunto.

En algunos casos —incluidos sistemas muy complejos, como equipos electrónicos, automóviles, software y aviones—, un gran problema de I+D puede dividirse en un conjunto de subproblemas relativamente independientes, que se resuelven de forma independiente y luego se combinan. La modularidad hace posible la división del trabajo entre las diferentes organizaciones especializadas en diferentes partes del sistema, pero por lo general requiere interfaces y estándares bien definidos que especifiquen cómo deben encajar y funcionar los diferentes componentes del sistema. Además, la modularidad exige que la propiedad intelectual esté codificada y que sus derechos estén claramente definidos y protegidos. La I+D de medicamentos carece de estos requisitos.

La mayoría de las numerosas actividades funcionales y técnicas implicadas en la I+D de fármacos tienden a ser altamente interdependientes. Un buen ejemplo es identificar un objetivo para el descubrimiento de un fármaco. Las grandes preguntas que hay que resolver son cuál es el mecanismo subyacente de la enfermedad y dónde podría intervenir el tratamiento farmacológico en ella. Como la biología humana es extraordinariamente compleja, la identificación de objetivos es extraordinariamente multifacética. ¿Cuál es el camino? ¿Qué genes podrían estar actuando? ¿Cómo interactúan? ¿Cuáles son las proteínas que expresan esos genes y qué hacen? ¿Cuál es su estructura? ¿Qué probabilidades hay de que uno o más de ellos sea un objetivo «drogable»? Responder a estas preguntas requiere conocimientos de diferentes disciplinas, como la genómica estructural, la genómica funcional, la biología celular, la biología molecular y la química de las proteínas, y también una amplia gama de enfoques, incluidos los métodos computacionales, la experimentación de alto rendimiento y la biología «húmeda» tradicional.

El mismo tipo de integración también debe producirse más adelante en el desarrollo, pero con otras disciplinas, como la toxicología, el desarrollo de procesos, el diseño de formulaciones, la investigación clínica, la bioestadística, los asuntos regulatorios y el marketing. Es difícil, si no absolutamente imposible, desarrollar con éxito un fármaco resolviendo los problemas de forma individual y aislada, porque cada elección técnica (el objetivo que persigue, la molécula que desarrolla, la formulación, el diseño del ensayo clínico, la elección de la población de pacientes objetivo y la elección del proceso de fabricación) tiene implicaciones para los demás. Llegar a una solución requiere que diferentes tipos de científicos intercambien repetidamente enormes cantidades de información. En otras palabras, deben trabajar juntos de una manera altamente integrada.

Hay dos formas básicas de lograr la integración. Una es hacer que las empresas individuales sean propietarias de todas las piezas necesarias del rompecabezas (integración vertical). La otra es con las redes que dependen del mercado, en las que los especialistas independientes integran su trabajo a través de alianzas, acuerdos de licencia y colaboración. La empresa farmacéutica tradicional emplea a la primera y la industria biotecnológica a la segunda.

La mayoría de las empresas de biotecnología se crearon para permitir que pequeños equipos de científicos muy dedicados se centraran en aprovechar un hallazgo o un trabajo específico iniciado en una universidad. El resultado fueron cientos de islas de experiencia especializada. El sector biotecnológico ha dependido en gran medida del mercado de conocimientos para unir estas islas. Sin embargo, hay indicios de que este mercado no puede facilitar el flujo de información y la resolución colectiva de los problemas necesarios para desarrollar nuevos fármacos.

Para funcionar de manera altamente eficiente, un mercado para cualquier propiedad, ya sea propiedad inmobiliaria o intelectual, requiere derechos bien definidos y bien protegidos. Por lo general, existe una protección IP sólida en el software y los semiconductores. Un fragmento de código de software, por ejemplo, es una entidad bastante distinta que puede protegerse mediante mecanismos legales y su robo se puede detectar con bastante facilidad. En biotecnología, el régimen de propiedad intelectual es más complejo y turbio. A menudo no está claro qué es patentable y qué no. Además, la propiedad intelectual más valiosa no suele ser una molécula específica, sino los datos, la comprensión y la información relacionados con el comportamiento de esa molécula, lo que puede hacer, cuáles son sus posibles problemas y cómo podría desarrollarse. Ese conocimiento puede ser mucho más difícil de patentar.

La turbia propiedad intelectual crea dos problemas: hace que sus propietarios se lo piensen dos veces antes de compartirla en primer lugar y proporciona un terreno fértil para las disputas contractuales sobre lo que se compartirá. La biotecnología ha sufrido ambas cosas. Las demandas entre antiguos socios y colaboradores han sido bastante comunes. De hecho, Genentech y Lilly, cuyo acuerdo de insulina recombinante se convirtió en un modelo para la industria en muchos sentidos, terminaron en una contienda legal por el derecho a utilizar la tecnología de ingeniería genética para producir la hormona del crecimiento humano. Tras desarrollar conjuntamente la eritropoyetina humana recombinante, una proteína sintética que estimula la producción de glóbulos rojos en el organismo, Amgen y Johnson & Johnson libraron una amarga batalla legal por el reparto de los derechos de marketing. Años después, tuvieron otra disputa sobre si una versión posterior del medicamento era un producto completamente nuevo o una forma mejorada del original.

Otro obstáculo formidable para compartir información es la naturaleza tácita de gran parte del conocimiento fundamental para la I+D de los fármacos. Estos conocimientos no pueden describirse completamente por escrito, porque los principios de causa y efecto detrás de las técnicas o los conocimientos no están completamente identificados. Esto es común en los campos emergentes, pero la magnitud del conocimiento tácito en biotecnología impide el ritmo de aprendizaje en el sector, como veremos más adelante.

Promover el aprendizaje acumulativo.

Sería difícil exagerar la importancia de aprender para la salud a largo plazo de los sectores de base científica. La profunda y persistente incertidumbre que rodea a la biotecnología en particular y a la I+D de fármacos en general significa que lo que se sabe palidece en comparación con lo que queda por descubrir. Las nuevas hipótesis y hallazgos deben evaluarse constantemente y se deben tomar decisiones sobre qué opciones buscar y cuáles descartar. Estas decisiones deben tomarse en la niebla de un conocimiento y una experiencia limitados. Los errores son comunes, no porque las personas o las empresas sean incompetentes, sino porque están constantemente al borde del conocimiento.

Cuando, como en el caso de la I+D de medicamentos, el fracaso es mucho más común que el éxito, la capacidad de aprender del fracaso es fundamental para progresar. El aprendizaje puede ocurrir en varios niveles en un sistema o una industria. Un científico que lleve décadas investigando los factores de crecimiento celular, por ejemplo, habrá acumulado bastantes conocimientos y el laboratorio en el que trabajó habrá aprendido muchas cosas nuevas de su investigación y de la de otros miembros del laboratorio. Este aprendizaje no será solo el conjunto de lo que las personas saben, sino también las ideas compartidas por la comunidad. Algunos de estos conocimientos se formalizarán en los procedimientos y métodos de la organización, pero es probable que gran parte de ellos sean tácitos.

A pesar de los avances científicos, el descubrimiento de fármacos todavía es un arte que se basa en el juicio, el instinto y la experiencia. Por ejemplo, lo que los científicos individuales saben sobre una molécula, un objetivo biológico para atacar una enfermedad o el comportamiento de un fármaco en el cuerpo no se puede codificar ni reducir a reglas precisas: si es X, entonces Y. Los datos de los experimentos están sujetos a una amplia gama de interpretaciones y opiniones. Lo que constituye una señal fuerte de posible eficacia para un investigador puede hacer una pausa para otro.

Como resultado, compartir experiencias durante un período prolongado es muy importante en esos esfuerzos, y la amplitud del intercambio es muy importante. Para que la ciencia avance, cada una de las disciplinas con la experiencia necesaria para resolver un problema debe poder aprovechar la sabiduría colectiva.

Lamentablemente, la industria biotecnológica no está organizada para aprender de la experiencia a lo largo del tiempo. Una vez más, su sistema de monetización de la propiedad intelectual es el culpable. Al impulsar la proliferación de empresas emergentes, el sistema ha ayudado a crear un sector de firmas relativamente inexpertas. La típica empresa joven de biotecnología simplemente carece de las capacidades que Genentech, por ejemplo, acumuló al realizar I+D durante 30 años. Las empresas más nuevas tampoco pueden darse el lujo de aprender a través de la experiencia. Tienen recursos financieros limitados y los inversores no están dispuestos a darles tiempo para perfeccionar su oficio.

Por último, el mercado de los conocimientos técnicos impide que las empresas formen relaciones de aprendizaje a largo plazo. La falta de derechos de propiedad intelectual bien delineados es un problema; el enfoque a corto plazo de las alianzas es otro. Con demasiada frecuencia, se da prioridad al acuerdo, no a la creación de capacidades conjuntas a largo plazo. Como resultado, la mayoría de las alianzas son a distancia y son bastante breves. Según una investigación de Josh Lerner, de la Escuela de Negocios de Harvard, y Ulrike Malmendier, de la Escuela de Negocios de Stanford, la duración de un contrato típico es de poco menos de cuatro años, mucho menos que el tiempo necesario para desarrollar un fármaco. Además, la relación suele centrarse en alcanzar hitos específicos a corto plazo; si no se cumple alguno, la alianza puede terminar.

En general, los obstáculos para la integración y el aprendizaje en la industria son enormes. Dados estos impedimentos, no es de extrañar que la biotecnología sufra problemas de productividad.

Una anatomía más adecuada

Para hacer frente a la profunda incertidumbre y los altos riesgos, permitir una resolución de problemas estrechamente interdependiente y aprovechar la experiencia colectiva de las disciplinas de todo el sector, la biotecnología necesita una nueva anatomía, una que implique una variedad de modelos de negocio, formas organizativas y acuerdos institucionales. Los enfoques necesarios para desarrollar fármacos más innovadores difieren enormemente de los necesarios para desarrollar fármacos menos innovadores. La talla única no sirve para todos. Una anatomía más adecuada podría incluir los siguientes elementos.

Más integración vertical.

Lejos de estar muerta, la integración vertical tiene un papel importante que desempeñar en el futuro de la industria farmacéutica. Será muy útil en la búsqueda de los fármacos más innovadores desde el punto de vista científico. La integración vertical requiere cierto grado de escala, lo que significa que las compañías farmacéuticas establecidas están bien posicionadas para ser integradoras. Pero eso requerirá un cambio. La mayoría de las principales compañías farmacéuticas han creado sus propias islas de experiencia dentro de sus propios límites corporativos, una práctica muy problemática que probablemente explique su baja productividad en I+D. Para desarrollar su potencial como integradores, necesitarán nuevas estructuras, sistemas y procesos internos que conecten los dominios técnicos y funcionales de la experiencia.

Lejos de estar muerta, la integración vertical tiene un papel importante que desempeñar en la industria farmacéutica del futuro.

Menos colaboraciones, más estrechas y a largo plazo.

Las alianzas seguirán siendo un complemento fundamental de la I+D interna. Dada la amplitud y el ritmo de los cambios tecnológicos, ni siquiera las empresas más grandes pueden explorar todas las facetas del panorama de la I+D sin la ayuda de partes externas: universidades y empresas biotecnológicas más pequeñas y especializadas. Sin embargo, sus relaciones de colaboración diferirán sustancialmente en forma y número de las que dominan actualmente el sector.

Para los proyectos que son novedosos desde el punto de vista científico o tecnológico, tiene sentido forjar menos relaciones y más profundas. En lugar de firmar 40 acuerdos en un año, sería mejor que una empresa farmacéutica se involucrara en cualquier momento en solo cinco o seis que duren de cinco a diez años y tengan un alcance amplio. En lugar de concentrarse en una molécula determinada, por ejemplo, una colaboración podría centrarse en áreas terapéuticas o familias objetivo específicas. Estas relaciones podrían resultar en compartir mucho más información exclusiva, en un mayor aprendizaje conjunto y en inversiones mayores y más productivas. Simplemente no podemos esperar que las empresas independientes compartan conocimientos y participen en una verdadera colaboración dentro de un marco de desarrollo empresarial que se centre en los objetivos a corto plazo y haga hincapié en la ley del gran número por encima del compromiso.

Menos firmas biotecnológicas independientes.

Las pequeñas empresas biotecnológicas emprendedoras seguirán siendo un elemento importante del panorama. Pero habrá muchas menos empresas públicas independientes. El modelo que cotiza en bolsa solo funcionará para las empresas que tengan beneficios, lo que permitirá a los inversores juzgar sus perspectivas; según las prácticas de divulgación existentes, las empresas de I+D pura no pertenecen al espacio de la renta variable pública.

Empresas cuasipúblicas.

Una posible alternativa a la empresa pública es la empresa cuasipública. Sus acciones cotizan en bolsa, pero una gran empresa con un interés estratégico a largo plazo en el éxito de la empresa biotecnológica posee una participación mayoritaria. Una relación así proporcionaría a la empresa una supervisión mucho más intensiva que la que es posible con una empresa pública normal, así como una perspectiva a más largo plazo y una financiación asegurada, todo lo cual es crucial para la I+D de los medicamentos. También permitiría a la empresa operar con un grado significativo de independencia y ofrecer opciones sobre acciones y otros incentivos para atraer y retener a los empresarios. Genentech, que es propiedad mayoritaria de Roche, es uno de los pocos ejemplos que existen. Genentech ha sido muy rentable; sus programas de I+D han estado entre los más productivos de la industria y, a pesar de su crecimiento, ha mantenido una cultura empresarial y basada en la ciencia.

Una nueva prioridad para las universidades.

Es necesario un cambio en la mentalidad y las políticas de las universidades. Deberían centrarse principalmente en maximizar sus contribuciones a la comunidad científica, no en maximizar sus ingresos por licencias y la rentabilidad del capital.

Gran parte del debate sobre la actividad universitaria en el negocio de la ciencia se ha centrado en el impacto de las patentes y se ha hecho una pregunta equivocada: ¿Deberían las universidades patentar sus descubrimientos? La cuestión central es la medida en que las universidades ponen a disposición los conocimientos incluidos en sus patentes. Deberían ser mucho más cautelosos a la hora de conceder licencias exclusivas a los descubrimientos científicos básicos y apoyar la creación de nuevas empresas. Poner la ciencia en manos de más exploradores es probable que acelere el ritmo del avance.

Las licencias «abiertas» que hacen que un descubrimiento inicial esté ampliamente disponible en condiciones económicas razonables funcionan mejor cuando las tecnologías en cuestión son herramientas, técnicas o conceptos de amplia aplicación con muchas posibles (pero inciertas) vías de desarrollo. El avance de la biotecnología se habría ralentizado considerablemente si el ADN recombinante, los anticuerpos monoclonales y otras técnicas básicas de ingeniería genética se hubieran licenciado exclusivamente a una sola empresa. Conceder una licencia exclusiva a una empresa existente es necesario cuando la tecnología en cuestión es específica y está más avanzada en su desarrollo, su valor disminuye a medida que aumenta el acceso a ella y se necesitan ciertos activos y capacidades complementarios para explotarla al máximo. Por ejemplo, una nueva terapia contra el cáncer podría aprovecharse más si se licenciara a una organización con experiencia tanto en el desarrollo de fármacos contra el cáncer como en el diseño y la gestión de ensayos clínicos. Pero esa empresa estaría menos inclinada a invertir en desarrollo si la terapia también se licenciara a la competencia. Conceder una licencia exclusiva a una startup solo tiene sentido cuando la tecnología es tan radicalmente diferente que las empresas existentes carecen de las capacidades esenciales para desarrollarla. Por ejemplo, probablemente tendría sentido incubar una técnica muy novedosa, como la ingeniería de tejidos, en una nueva empresa que pudiera desarrollar las capacidades esenciales desde cero.

Más investigación académica interdisciplinaria.

En la I+D de medicamentos comerciales, la fragmentación de la base de conocimientos en nichos altamente especializados es un obstáculo importante para la integración. Hay un conocimiento profundo, por ejemplo, en la química y la genómica, pero mucho menos sobre las conexiones entre ellas. Esto se debe en parte a que cada disciplina académica tiene sus propios problemas centrales, idioma, objetivos intelectuales, teorías, métodos aceptados, medios de publicación y criterios para evaluar la investigación.

Parte de la dificultad puede estar en el proceso de revisión por pares que utilizan las universidades para conceder becas de investigación. El proceso hace un trabajo excelente al garantizar que las decisiones se basan en el mérito científico, pero los críticos tienden a conceder becas a proyectos de sus propias disciplinas.

Para abordar este problema, algunas universidades crearon en la última década institutos interdisciplinarios para reunir a científicos de la biología, la química, las matemáticas, la informática, la física, la ingeniería y la medicina. El Broad Institute, una colaboración de investigación en la que participan profesores, personal profesional y estudiantes de las comunidades académica y médica de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts, es un ejemplo. Estas colaboraciones son un paso en la dirección correcta.

Más investigación traslacional.

Como su nombre lo indica, este tipo de investigación traduce los hallazgos y conceptos científicos básicos en oportunidades de producto específicas. Conecta la investigación básica temprana con las pruebas clínicas, y abarca actividades como la identificación y la validación de objetivos, el cribado in vitro e in vivo y quizás algunos ensayos clínicos en humanos en fase inicial. Trabajar para entender cómo las células madre se dividen y se especializan es un ejemplo de investigación científica básica. Desarrollar hipótesis y puntos de vista sobre el uso de las células madre para tratar la diabetes es un ejemplo de investigación traslacional. Históricamente, el problema de la investigación traslacional ha sido que los Institutos Nacionales de Salud y otras agencias gubernamentales que financian la investigación básica la ven como ciencia aplicada, y los capitalistas de riesgo privados la ven como demasiado arriesgada y a demasiado largo plazo. Además, para llevar a cabo una investigación traslacional se requieren inversiones en activos intelectuales, como nuevos modelos animales, que pueden ser difíciles de comercializar o incluso proteger.

La investigación traslacional puede financiarse de dos maneras. La primera es ampliar el alcance de la financiación del gobierno más adelante. Esto ya está empezando a suceder con la hoja de ruta para la investigación médica de los NIH, una iniciativa lanzada por el director de la agencia para identificar y abordar las principales oportunidades y lagunas en la investigación biomédica. La segunda es mediante más financiación privada. Las compañías farmacéuticas más grandes podrían aumentar su apoyo a la investigación traslacional que llevan a cabo por su cuenta o en colaboración con las universidades. Novartis, por ejemplo, ha seguido ambas estrategias. Las filantropías de riesgo también son prometedoras. Estas organizaciones suelen ser entidades sin fines de lucro con financiación privada que se centran en avanzar en los tratamientos para enfermedades específicas. Algunos ejemplos son la Fundación Bill y Melinda Gates (para la investigación del SIDA y las enfermedades infecciosas en los países en desarrollo), la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson, la Fundación de Investigación del Mieloma Múltiple y la Fundación contra el Cáncer de Próstata. Estas organizaciones abordan la financiación y la gestión de la misma manera que lo hacen los capitalistas de riesgo tradicionales con fines de lucro, con un par de grandes diferencias: tienen horizontes a largo plazo y su objetivo es marcar una diferencia terapéutica, no devolver beneficios a los socios comanditarios en un plazo de tres a cinco años.• • •

Con esas formas organizativas y acuerdos institucionales, la ciencia puede ser un negocio. ¿Es realista pensar que la anatomía de la biotecnología podría cambiar tan radicalmente? Sí, por dos razones. Una es que muchos de los elementos que he enumerado ya existen, aunque sigan siendo la excepción, y su éxito sin duda atraerá seguidores. La otra es que la evolución es la norma en los negocios. Las épocas de importantes innovaciones tecnológicas han ido acompañadas de innovaciones transformadoras en el diseño industrial. Por ejemplo, el desarrollo de los sistemas ferroviarios y telegráficos, que requirieron enormes inversiones y una gestión de una enorme complejidad operativa, dio lugar a la corporación moderna, que separaba la propiedad (los accionistas) de la dirección (los profesionales asalariados). Durante el siglo pasado, la corporación moderna siguió evolucionando. El surgimiento del capital riesgo en los Estados Unidos en la segunda mitad del siglo XX, por ejemplo, ayudó a crear organizaciones empresariales que desempeñaron un papel crucial en los semiconductores, el software, los ordenadores y las comunicaciones.

Podemos esperar que la biotecnología evolucione de manera similar y cree un modelo para las empresas emergentes de base científica, como la nanotecnología. Tras 30 años de experimentación, está claro que la biotecnología no es solo otra industria de alta tecnología. Necesita una anatomía distintiva, una que satisfaga las exigencias de la ciencia y los negocios. Solo entonces podrá cumplir su promesa de revolucionar la I+D de los medicamentos, conquistar las enfermedades más intratables y crear una enorme riqueza económica.