¿Apostar por una gran idea o diversificar?

El último ensayo clínico de la terapia experimental L-39, realizado en la India, por fin se completó y los resultados fueron totalmente decepcionantes.

Hilde Dach, ex científica jefe de la startup de desarrollo farmacológico Genbac y ahora jefa de equipo en la farmacéutica alemana Caliska, que había adquirido Genbac, podía leer una decepción ante Johan Greve, su jefe. El viaje que le esperaba a la L-39 de repente pareció arduo.

Johan y los demás líderes de Caliska podrían enfrentarse pronto a una difícil elección: permitir que la unidad de Hilde siga perfeccionando y probando el posible fármaco innovador, o ir a lo seguro y centrarse en la posible y lucrativa aplicación de la L-39 como suplemento dietético. Hilde prefería firmemente la primera. No había colaborado con Caliska simplemente para vender «alimentos medicinales», como se les conocía en la industria nutracéutica. En el laboratorio, L-39 (abreviatura de una cepa patentada de Lactobacillus la bacteria (que Hilde llevaba años cultivando) era tan eficaz para reducir la inflamación intestinal en los ratones que creía que podría convertirse en el primer probiótico de la historia en ser aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos, o EMA, como tratamiento para una dolencia humana específica, la afección gastrointestinal común conocida como enfermedad de Crohn.

Johan distribuyó los resultados del nuevo estudio en la mesa de su oficina. La prueba en India fue la segunda de la L-39 de la empresa. La primera, dos años antes, había evaluado qué tan bien se toleraban las bacterias de la L-39 y los resultados fueron positivos, como era de esperar. Esta vez, la L-39 se puso a prueba como tratamiento para la enfermedad de Crohn, pero los datos mostraron que tuvo poco éxito a la hora de mejorar los resultados clínicos de los participantes del ensayo. Peor aún, el investigador principal de la India observó que, en un paciente, la bacteria parecía haberse «trasladado», es decir, invadido, el bazo, quizás porque el paciente estaba inmunodeprimido.

Johan tocó la página. «Eso es muy preocupante», dijo.

«Lo sé», dijo Hilde. Si la L-39 pudiera trasladarse, sobrevivir y proliferar fuera del intestino, los pacientes podrían correr el riesgo de sufrir bacteriemia y, en última instancia, de insuficiencia orgánica múltiple.

«Y estos números son tan planos», dijo.

«Podemos hacer que se levanten», dijo de manera alentadora. «Solo significa refinar aún más la cepa. Ya hemos hecho muchos progresos en eso y haremos más. Además, mire esto», añadió, señalando una columna de cifras. «Es un aumento estadísticamente significativo del flujo sanguíneo a las lesiones de los pacientes. Eso nos dice mucho».

«No es suficiente para probar el concepto en humanos», dijo. «Nos enfrentamos a una EMA que ha rechazado prácticamente todas las declaraciones de propiedades saludables presentadas sobre los probióticos. El hecho es que puede que tengamos que tener una mente más abierta con respecto a la L-39. Siempre lo ha visto como un producto farmacéutico. Al final, puede que esa no sea nuestra mejor opción».

Hilde se dio la vuelta. Sabía que hablaba de nutracéuticos.

«Hola», dijo. «De una forma u otra, vamos a ganar mucho dinero con la L-39».

Gérmenes buenos

Hilde hojeó su bandeja de entrada y contó los correos electrónicos con «L-39» en el asunto, tres en lo que va de hoy. Venían de personas de todo el mundo, que pedían saber cómo y dónde comprar el probiótico. Aunque su investigación no había llegado a los principales medios de comunicación, las personas que padecían la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se enteraron de alguna manera. Había recibido algunos mensajes extraños a lo largo de los años, como el que (ahora en la pared de su oficina) le preguntaba si la bacteria podía ayudar a sus dos hurones, que al parecer habían desarrollado una EII después de comer hamburguesas vegetarianas.

Extraño o no, los correos electrónicos mostraban que había demanda de un producto como la L-39 entre los pacientes de EII. A su manera, estas personas tenían las mismas esperanzas que motivaron a Hilde hace 15 años, cuando conoció a Georg von Suttner en un restaurante indio de Cambridge (Inglaterra). Era una estudiante de posgrado y von Suttner era una profesora famosa que hablaba de los misterios del intestino humano.

Había dicho, como era su estilo, que el estudio de los probióticos (bacterias que ayudan a mantener el equilibrio natural de los organismos en los intestinos) era pseudocientífico.

A Von Suttner no le ofendió el comentario. Cogió una cucharada de raita blanca nacarada. «¿Cuántas bacterias cree que contiene esta cuchara?»

«Unos pocos miles», dijo.

«Probablemente 10 mil millones», dijo. Con una mirada de asombro, describió la microbiota, la comunidad de microorganismos que viven en y sobre el cuerpo humano. «Usted y yo tenemos muchas más células microbianas que células humanas», dijo. «Los ignoramos por nuestra cuenta y riesgo».

Esa conversación fue el comienzo de la larga y productiva relación profesional de Hilde con von Suttner. Trabajando en su laboratorio de Karlsruhe (Alemania), tenía un don para cultivar cepas de bacterias. Conocida como la Susurradora de Microbios, había desarrollado cepa tras cepa (la L-39 era su 39ª) y había trabajado con su equipo de expertos en administración de fármacos para encontrar la manera de mantener la bacteria viva sin refrigeración. Von Suttner y ella publicaron varios artículos en revistas científicas y llamaron la atención de un equipo de emprendedores e inversores especializados en empresas emergentes de biotecnología. Pronto persuadieron a Hilde y von Suttner para que crearan una empresa centrada únicamente en los aspectos farmacéuticos de la L-39. La naciente empresa, Genbac, recaudó 2 millones de euros; luego, cuando los experimentos en curso de Hilde demostraron que la L-39 podía reducir la inflamación en los intestinos de los ratones, 7 millones de euros.

Cuando se completaron los primeros ensayos en humanos, las grandes farmacéuticas empezaron a flotar. Al principio, Hilde y el resto del equipo insinuaron cortésmente que mantendrían el control de la empresa indefinidamente. Pero entonces Caliska, una empresa global con negocios que venden medicamentos genéricos y nutracéuticos no patentados, pero con una respetada unidad de I+D, acudió a Genbac con una oferta de 40 millones de euros. Al principio, Hilde se resistió, preocupada de que a Caliska le gustara la L-39 más como suplemento dietético que como medicamento. Pero von Suttner y el resto del equipo de la startup la convencieron de que el acuerdo era demasiado bueno como para dejarlo pasar, dadas las perspectivas inciertas de todos los tratamientos durante la fase de investigación.

Ahora Hilde dirigía el equipo de investigación farmacéutica y probiótica de Caliska, que empleaba a algunos de los científicos que habían estado con ella en Genbac. Von Suttner se fue hace mucho, se había jubilado felizmente, y los inversores y empresarios iniciales también se habían mudado.

El mercado de la L-39 como producto farmacéutico era modesto para los estándares de las grandes farmacéuticas. De los aproximadamente 5 millones de personas que padecen EII en todo el mundo, aproximadamente un tercio tenía la enfermedad de Crohn. El tamaño del mercado no se parecía en nada al de los pacientes con diabetes, que sumaban cientos de millones. Pero la L-39 era relativamente barata de producir y, como producto farmacéutico, podía venderse por al menos 5 euros por dosis diaria.

Aun así, el entusiasmo de Caliska por la L-39 iba más allá de los números. Mientras los ejecutivos de la empresa veían a la EMA rechazar una declaración de propiedades saludables tras otra de luminarias sobre los probióticos, como Nabisco, Chr. Hansen y DuPont Danisco se obsesionaron con convertirse en la primera empresa en obtener la aprobación de la agencia en esta área. Anticipándose a la enorme publicidad positiva de tal avance, invirtieron millones en la investigación de Hilde.

Dados los resultados de los últimos ensayos, Hilde se preguntó si Caliska se reconsideraría ahora esa inversión. Vio a Johan en la puerta, con un aspecto inusualmente serio.

Presión desde arriba

«Acabo de hablar por teléfono con Oskar», dijo Johan. Hilde sabía que Oskar, el CEO de Caliska, querría enterarse de las últimas conclusiones.

«No está molesto», continuó Johan. «Lleva mucho tiempo en este negocio, pero se apoya en mí con ahínco para ver el flujo de caja de su equipo, y la junta lo apoya en eso. Es un gran defensor de la idea de los nutracéuticos y está ansioso por tener su cepa de Lactobacilos al mercado de alimentos medicinales con el nombre de Caliska».

«Puede que Caliska tenga una doble personalidad como empresa farmacéutica y nutracéutica, pero mi equipo no», dijo Hilde con brusquedad. «Hacemos biotecnología, no alimentos medicinales».

«Como ya sabe», dijo, «aunque los nutracéuticos no tengan que pasar por los mismos obstáculos regulatorios que los productos farmacéuticos, pueden ser muy eficaces para los pacientes. Vendemos muchos compuestos sofisticados y somos muy respetados en la industria y entre los inversores de ese negocio. Los nutracéuticos marcan una gran diferencia en nuestros resultados: son nuestro segmento de más rápido crecimiento. De hecho, ellos pagan por nuestra I+D. Piénselo: con su trabajo actual, podríamos fabricar un comprimido de L-39 de venta libre a 25 centavos, que luego podríamos vender a más de 1 euro por pastilla en la venta minorista».

«Competiríamos por una base de clientes impredecible e influenciada por la moda contra empresas no científicas que hacen todo tipo de afirmaciones exageradas».

«Pero competiríamos por una base de clientes impredecible e influenciada por la moda contra empresas no científicas que hacen todo tipo de afirmaciones exageradas. ¿Recuerda el estudio que vimos, en el que se decía que la mitad de los 50 probióticos analizados ni siquiera contenían la cepa especificada o la concentración indicada? Prefiero mantenerme fuera de ese mercado, al menos por ahora. Después de desarrollar la terapia de Crohn y demostrar al mundo el valor de la L-39 como producto farmacéutico, está bien, los nutracéuticos pueden hacer lo que quieran».

«La empresa no puede esperar tanto», razonó Johan. «Ahora tenemos una oportunidad».

«¿Qué diríamos?» preguntó. «¿Que las bacterias aumentan el flujo sanguíneo a las lesiones intestinales? ¿Que reducen la inflamación en los ratones?»

«¿Quiere aprovechar el potencial de la L-39?» Dijo Johan. «Venderlo como nutracéutico es solo otra forma de hacerlo».

«Pero, ¿qué hay de la seguridad?» Preguntó Hilde. «Si la bacteria se trasloca, si alguien muere…»

«No dejaremos que eso suceda. Resolveremos todos los problemas de seguridad antes de llevar el producto al mercado».

«Déjeme ver si lo entiendo», dijo Hilde. «¿Quiere que les diga a mis científicos, algunos de los mejores en su campo, que dediquen su tiempo y energía a desarrollar este nutracéutico en lugar de a intentar mejorar la L-39 para que pueda ayudar a los pacientes con enfermedad de Crohn y otras enfermedades graves? ¿Quiere que posponga ese sueño, probablemente durante años, para que la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria apruebe la L-39 como suplemento? Eso requeriría resultados sólidos y positivos en dos ensayos a gran escala, aleatorios y controlados con placebo. Una vez que Oskar invierta todo ese dinero en el suplemento y comience a obtener una buena fuente de ingresos con él, ¿por qué seguiría invirtiendo en la promesa farmacológica de la L-39?»

«No intento obligarlo a hacer nada», dijo Johan. «La empresa valora su experiencia. Pero debemos ser prácticos. Algún tipo de diversificación podría impedir que su equipo pierda su posición en Caliska durante el largo viaje hasta los ensayos clínicos de la EMA y su finalización».

«Ya sabe lo que siento», dijo resueltamente. «Deberíamos ir a por todas para que la L-39 funcione como producto farmacéutico».

Una premonición escalofriante

Hilde intentaba entrar en su suite de oficinas y laboratorios, pero había cadenas en las puertas. Sus empleados estaban fuera con ella. «¿Qué pasa?» preguntó. Alguien le dijo que los ensayos clínicos en Europa habían fracasado, que la L-39 estaba provocando una insuficiencia orgánica, que Caliska había disuelto el equipo y que todos estaban sin trabajo.

Se despertó sobresaltada y echó un vistazo a su esposo. «¿Está despierto?» dijo ella. «Tuve un sueño terrible».

«¿Qué pasa?» preguntó somnoliento.

«Desde los últimos ensayos, me preocupa que la L-39 se convierta en un fracaso total», admitió.

«No lo será», dijo. «Pero aunque lo sea, al menos ya ha ganado dinero con ello».

«No me metí en esto para hacerme rica», protestó.

«Tal vez su sueño le diga algo», dijo.

«¿Qué quiere decir?»

«¿Su enfoque decidido en el aspecto farmacéutico podría, en última instancia, ser, no sé, autodestructivo?»

«¿Cómo puede decir eso?»

«Si la L-39 fracasa como medicamento y no tiene nada más, claro, Caliska podría cerrarlo. Pero si tiene una línea de nutracéuticos independiente y próspera, se lo pensarán dos veces. Y podría aportar la experiencia científica de Genbac y cambiar todo el campo de los probióticos. Educar a los clientes sobre la ciencia de los probióticos».

Tenía razón, pensó Hilde más tarde esa mañana, de camino al trabajo. Nunca tendría la oportunidad de cambiar el mundo si Caliska dejara de trabajar en la L-39. Pero desarrollar un suplemento dietético sin duda sería una gran distracción para los miembros de su equipo y, sin duda, retrasaría su trabajo con el medicamento. Hilde estaba desgarrada.

¿Qué haría? Algunos consejos de la comunidad de HBR.org

La gran mayoría de las medicinas alternativas resultan ineficaces o incluso peligrosas. Si el objetivo es que la L-39 gane dinero, entonces Caliska debería considerar la

…

¿Debería Caliska comercializar la L-39 como nutracéutico?

Los expertos responden

Jonathan Lewis is the CEO of Ziopharm Oncology, a Boston-based biopharmaceutical company.

No tengo nada en contra de los nutracéuticos, muchos tratamientos que van más allá de los estrictos límites de la medicina occidental son muy eficaces. Pero sí tengo algo en contra de perder la concentración, y ese es el peligro para Caliska.

Hay una forma correcta y una forma incorrecta de desarrollar fármacos. El camino correcto empieza con una estrategia bien planificada que apruebe todas las partes interesadas de la empresa. Igual de importante es centrarse en perfeccionar los nuevos medicamentos y lanzarlos al mercado. No me refiero solo a segmentar sus recursos, sino también a tener la disciplina inquebrantable necesaria para ignorar las muchas distracciones diarias a las que se enfrenta en el camino hacia el mercado.

Una posible distracción que encontró Ziopharm fue un proyecto relacionado con la tecnología de la información. La TI es muy prometedora en el mundo de las terapias contra el cáncer; las capacidades de red y el big data serán transformadoras. Pero dedicarse a la TI habría significado perder nuestro objetivo principal de lanzar al mercado nuevos y eficaces medicamentos contra el cáncer. Así que no seguimos ese enfoque.

No quiero decir que una empresa deba ceñirse a un objetivo limitado, como desarrollar una sola terapia, cueste lo que cueste. Ese enfoque está plagado de riesgos, dado que el desarrollo de fármacos es intrínsecamente impredecible. Hace varios años, Ziopharm comenzó a colaborar con Intrexon, que había descubierto cómo utilizar los componentes del ADN sintético para controlar las células. La colaboración con Intrexon estaba dentro de nuestros objetivos, pero también nos permitió ampliar nuestras opciones, cubrirnos las apuestas, en cierto sentido. Esa cobertura nos ayudó a recuperarnos a principios de este año, cuando los datos experimentales mostraron que una molécula que Ziopharm había estado desarrollando no estaba teniendo el efecto que esperábamos.

Caliska debería resistirse al atractivo del dinero fácil en el mercado de los nutracéuticos.

Esto me lleva a otro aspecto vital del desarrollo de fármacos: debe guiarse por los datos. Ponemos mucho en esa molécula. Los resultados del laboratorio y las primeras rondas de pruebas en humanos fueron convincentes, pero el gran ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo nos dijo que la molécula no funcionaba, al menos en el entorno que habíamos elegido. Fuimos brutalmente honestos con nosotros mismos y paramos de inmediato. El dolor y la pena eran enormes.

Pero no puede estar apegado emocionalmente a ningún tratamiento. La respuesta humana a las terapias es demasiado difícil de predecir. Las cosas que funcionan en el laboratorio —en ratones endogámicos e idénticos que viven en condiciones controladas— a menudo no funcionan en las personas. Los seres humanos son muy diferentes unos de otros, hay muchas variables.

La historia de Hilde Dach ilustra la tensión inherente entre esos dos elementos para desarrollar correctamente los fármacos: mantener un enfoque singular y seguir los datos. La pregunta crucial para Hilde es si los datos, en este momento, son definitivos. No creo que lo estén. Un ensayo preliminar en humanos fue una decepción, pero admite que hay margen de mejora para la cepa bacteriana. En cuanto a la seguridad, aún no tiene datos suficientes para tomar una decisión. Así que debe perseverar y la empresa debe apoyarla.

Por ahora, Caliska debería resistirse al atractivo del dinero fácil en el mercado de los nutracéuticos. Distraer a Hilde de su enfoque singular sería un riesgo demasiado grande.

Colin Hill is a professor at the School of Microbiology, University College Cork, in Ireland. He is also the president of the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics.

Hilde cree erróneamente que se enfrenta a un juego de suma cero. Ella asume que si Caliska comercializa su cepa de Lactobacilos, la empresa perderá interés en las posibles aplicaciones farmacéuticas y se convertirá en una mera proveedora de suplementos dietéticos. Eso refleja una visión simplista de la industria de los probióticos.

Los probióticos son un campo enorme y poco investigado. Nadie sabe a dónde llevarán los estudios actuales. Nuestros cuerpos son «superorganismos» que albergan un gran número de microbios; el intestino humano puede ser el ecosistema más rico de la Tierra. Algunos de esos microbios producen neurotransmisores que afectan al comportamiento cerebral; otros previenen las infecciones. Cuando cinco personas comen pollo contaminado, ¿por qué tres se enferman y las otras dos se encogen de hombros? Puede deberse a que distintas poblaciones de microbios interactúan de forma diferente con cada huésped humano.

El camino de Caliska está plagado de incertidumbre, ya sea que adopte el enfoque farmacéutico o nutracéutico.

Los microbios se pueden manipular de varias maneras: mediante la dieta, los probióticos y los prebióticos (que estimulan el crecimiento microbiano). En conjunto, pueden constituir un tesoro de terapias novedosas. Algún día, por ejemplo, podríamos utilizar un microbio como vehículo para administrar un tratamiento farmacológico a una zona específica del cuerpo.

Con esa promesa, Caliska haría bien en abordar varias dimensiones de este campo prácticamente inexplorado al mismo tiempo. Sería una falta de visión centrarse únicamente en las aplicaciones farmacéuticas de la L-39 cuando su mayor potencial puede estar en los alimentos medicinales.

También sería muy difícil obtener la aprobación de un medicamento a base de probióticos, aunque no imposible. Me imagino la aprobación de uno que, por ejemplo, evite la recurrencia de una infección bacteriana. Sin embargo, por ahora, no existe ningún producto farmacéutico probiótico. El gran obstáculo es entender el mecanismo de acción: ¿cómo produce su efecto un probiótico? ¿Qué metabolito interactúa con qué receptor? La interacción entre un microbio, que puede tener 3000 genes, y un cuerpo humano es muy compleja.

Eso no quiere decir que el camino de la nutracéutica sea fácil. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria tiene estándares muy altos para aprobar los probióticos como alimentos medicinales, y por una buena razón. En los primeros años, había mucho humo y espejos rodeados de probióticos. Una empresa podría poner Lactobacillus en un producto, llámalo probiótico y haga todo tipo de afirmaciones vagas, sin hacer ningún tipo de investigación que las respalde. Eso no era bueno para los consumidores ni para la industria.

Hoy en día, la EFSA exige pruebas rigurosas de eficacia simplemente para aprobar las declaraciones de propiedades saludables de bajo nivel. Eso significa que empresas como Caliska tienen que invertir millones de euros en investigación y ensayos clínicos solo por la posibilidad de que se ganen el derecho a hacer afirmaciones muy sosas a favor de un nutracéutico probiótico. Puede que algunas firmas se pregunten si esa inversión vale la pena.

Está claro que el camino de Caliska está plagado de incertidumbre, ya sea que adopte el enfoque farmacéutico o nutracéutico, o que siga ambos simultáneamente. Pero creo que el riesgo y el arduo trabajo acabarán dando sus frutos en la creación de terapias que no podemos imaginar hoy en día. En mi opinión, la ciencia de los probióticos es el área más interesante del campo de la biología.